Bis auf die letzten tragischen Ereignisse, die der Protagonist nicht mehr selbst berichten kann, ist die gesamte Handlung in Briefen erzählt, die Werther an seinen Freund Wilhelm richtet. Als junger Mann, der noch nicht Recht weiß, was er in dem Leben machen möchte flieht Werther aus der bürgerlichen Welt in die Stadt Wetzlar. Dort genießt er es, in der Natur umherzustreifen und sich in dem Zeichnen zu üben. Eines Tages wird er auf einen Ball eingeladen, auf welchem er Lotte begegnet, die Tochter eines Amtsmannes, die seit dem Tod ihrer Mutter für ihre acht Geschwister sorgt. Werther weiß in dem Voraus, dass sie verlobt ist, verdrängt dieses Wissen jedoch und verliebt sich sofort in sie. Während des Balles kommt es zu einem Gewitter, welches beide an das gleiche Gedicht von Klopstock erinnert, und so bemerken sie, eine tiefe Seelenverwandtschaft. Von da an verbringen Lotte und Werther viel Zeit miteinander.

Als Albert, Lottes Verlobter, von einer geschäftlichen Reise zurückkehrt, ändern sich Werthers Gefühle. Die Anwesenheit des Verlobten macht ihm die Hoffnungslosigkeit seiner Liebe bewusst. Obwohl Albert ein sympathischer, gutmütiger Mensch ist, bleibt das Verhältnis zwischen ihm und Werther gespannt. Werther bemerkt, dass seine starken und hoffnungslosen Gefühle für Lotte gefährlich für ihn werden, verlässt er die Stadt. Werther arbeitet eine Zeit lang bei einem Gesandten, aber die Geschäftspedanterie und die Kleinlichkeit und Enge der Etikette zerstören seine Hoffungen. Enttäuscht kehrt er in die Stadt W. zurück. Inzwischen sind Lotte und Albert verheiratet. Als Werther Lotte eines Abends besucht und ihr aus Homers „Ossian“ vorliest, werden sie von ihren Gefühlen übermannt, umarmen und küssen sich. Lotte flieht darauf und beteuert ihn niemals wieder sehen zu wollen. Nach diesem Ereignis verzweifelt Werther endgültig. Er schreibt einen Abschiedsbrief, leiht sich unter einem Vorwand von Albert zwei Pistolen und erschießt sich. Die Schlussszene, die mit dem Roman in Verbindung gebracht wird ist die, als man Werther blutend fand und Lessings „Emilia Galotti“ aufgeschlagen auf seinem Pult.

Die Handlung ist weitestgehend autobiografisch: Während seiner Praktikantenzeit am Wetzlarer Reichskammergericht lernt Goethe (dank eines Empfehlungsbriefes in das Deutschordenshaus) die junge Charlotte Buff kennen und verliebt sich in sie. Charlotte jedoch ist einem Juristen namens Kestner versprochen, der dem Vater offenbar auch seriöser erscheint als der junge, künstlerisch ambitionierte Goethe, der schon damals lieber Künstler als Rechtsanwalt werden wollte. Goethe verabschiedet sich von ihr und schreibt sich, so will es die Legende, seinen Liebeskummer innerhalb von drei Monaten in diesem Briefroman vom Herzen.

Einige Details jedoch weichen von Goethes Erlebnissen ab. Vor allem das Ende: Während Werther sich entleibt, gibt Goethe sich dem Kummer und dem Schreiben hin. Der Selbstmord ist inspiriert von einem jungen Kollegen, Jerusalem, der sich tatsächlich vor lauter Liebesunglück eine Kugel in den Kopf jagte und dessen Grab in Wetzlar zu einer Pilgerstätte junger unglücklich Verliebter wurde. Karl Wilhelm Jerusalem, ein entfernter Bekannter Goethes, beging in dem Oktober 1772 Selbstmord. Goethe erfuhr davon durch Kestner. Dieser hatte Jerusalem tragischerweise die Pistole geliehen, mit der er sich erschoß. Dies veranlaßte Goethe, seine eigenen Erlebnisse des Sommers 1772 mit dem Schicksal Jerusalems zu vermischen, das in dem Werther in dem zweiten Teil stets mehr in den Vordergrund rückt. Goethe übertrug viele Charakterzüge und sonstige Eigenheiten Jerusalems auf seine Wertherfigur. Um sich näher über die Umstände seines Freitodes zu informieren, kam Goethe Anfang November 1772 für kurze Zeit noch einmal nach Wetzlar. Gespräche mit Personen, die Jerusalem nahegestanden hatten, und eigene Erinnerungen bilden die Grundlage für den Roman Die Leiden des jungen Werthers. Er übernimmt sogar Passagen aus Kestners Benachrichtigung über Jerusalems Tod wörtlich.

Goethe schreibt 1815 dem Komponisten Carl Friedrich Zelter: "Dass alle Symptome dieser wunderlichen, so natürlichen als unnatürlichen Krankheit auch einmal mein Innerstes durchrast haben, daran lässt Werther wohl niemanden zweifeln. Ich weiß noch recht gut, was es mich damals für Anstrengungen kostete, den Wellen des Todes zu entkommen..."

Vor allem unter den Jugendlichen brach ein regelrechtes "Werther-Fieber" aus, das Werther zu einer Kultfigur werden ließ. Es gab die Werther-Mode (gelbe Hose, gelbe Weste, blauer Rock), die berühmte Werther-Tasse durfte in keinem bildungsbeflissenen Haushalt fehlen, und sogar ein Eau de Werther. Szenen aus "Werthers Leiden" (von Daniel Chodowiecki) schmückten Tee und Kaffeekannen, Tassen, Keksschalen und Teedosen. Dem Bildungsbürgertum dieser Jahrzehnte wurde die tägliche Tee- und Kaffeestunde zur stimmungsvollen Begegnung mit zeitgenössischer Literatur.

Diese Geschichte wurde vor allem von der Kirche, aber auch von zeitgenössischen Dichtern als Verherrlichung des Selbstmordes verurteilt - angeblich ahmten Jugendliche die Tat nach. Es kam sogar zu einem Prozess, im die Kirche die Zahl der Selbstmorde so geschickt übertrieb, dass bis heute nicht klar ist, wieviele es nun wirklich waren. Vermutlich nicht mehr als eine Handvoll. Goethe selbst argumentierte sinngemäß, er gebe durch sein eigenes Überleben das beste Beispiel ab: Man müsse sich seinen Kummer vom Herzen schreiben. Dem Bischof von Derby, Lord Bristol, der Goethe Verführung zu dem Selbstmord vorwarf entgegnete Goethe eher zynisch:

Und nun wollt Ihr einen Schriftsteller zur Rechenschaft ziehen und ein Werk verdammen, das, durch einige beschränkte Geister falsch aufgefaßt, die Welt höchstens von einem Dutzend Dummköpfen und Taugenichtsen befreit hat, die gar nichts besseres tun konnten, als den schwachen Rest ihres bißchen Lichtes vollends auszublasen.

Auch, wenn Goethe auch heute noch missverstanden wird: Sein Roman galt als Initialzündung der Empfindsamkeit in der Literatur, aber auch als Schlüsselroman des Sturm und Drangs. Das Buch wurde in für damalige Zeiten sehr hohen Auflagen gedruckt und war Mitauslöser der so genannten "Lesesucht".

Dass dieses Buch zu solch einem Welterfolg werden würde, hoffte er vielleicht, aber er ahnte es nicht. Um diesen auch »Wertherfieber« genannten Erfolg zu verdeutlichen, sind heute in Wetzlar neben einem wertvollen Erstdruck des Werthers Parodien, Nachahmungen, Streitschriften und Übersetzungen in zahlreichen Sprachen ausgestellt. Der Erfolg des Romans war aber mehr als ca. eine Modeerscheinung. Goethe selbst sagte dazu:

"Die Wirkung dieses Büchleins war groß, ja ungeheuer, und vorzüglich darum, weil es exakt in die rechte Zeit traf." (Dichtung und Wahrheit)

"Es ist ein Meisterwerk, worin hinreißendes Gefühl und frühreifer Kunstverstand eine fast einmalige Mischung eingehen. Jugend und Genie sind sein Gegenstand, und aus Jugend und Genie ist es selbst geboren." (Thomas Mann über den 'Werther'-Roman)